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利厄替尼凭借其创新结构与作用机制优势，实现更优综合获益和更强脑内疾病控制，并获得NMPA批准用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗！
肺癌是全球发病率最高的恶性，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达80%~85%，且在亚洲人群中的发病率仍呈上升趋势[1,2]。EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，在肺腺癌患者中占比40%~50%[3]。第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不仅对EGFR经典突变（Ex19del和L858R）有效，还对T790M耐药突变具有选择性，显著延长了患者的生存期。目前，第三代EGFR-TKI已经成为EGFR突变NSCLC的一线优选方案。
利厄替尼作为我国自主研发的新型第三代EGFR-TKI，在分子结构上进行了创新，增强了靶点选择性和血脑屏障穿透能力。III期研究数据显示，利厄替尼在EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗中不仅显著降低疾病进展风险达56%，而且显著降低了脑转移（65%）和颅内疾病进展风险（72%），同时安全性良好[4]。基于该研究成果，NMPA正式批准了利厄替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的适应症，为这部分患者带来了新的治疗选择。值此契机，医学界肿瘤频道特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授，深入解读利厄替尼在EGFR敏感突变NSCLC一线治疗领域的研究进展，并就其一线适应症获批发表独到见解，以飨读者。
问题一：作为我国自主研发的第三代EGFR-TKI，利厄替尼的疗效优势源于其独特的分子结构。能否请您简要介绍一下利厄替尼具有哪些结构特点？其对T790M耐药突变和中枢神经系统（CNS）疾病转移有怎样的作用机制优势？
王启鸣 教授
近年来，不同分子结构的 第 三代 EGFR-TKI 不断涌现，显著延长了患者的生存期。多款药物被《中国临床肿瘤学会（ CSCO）诊疗指南》等权威指南推荐，并纳入国家医保目录，患者的自付比例大幅度降低， 显著 提高了药物的可及性。 然而， 随着患者数量 逐年 增加以及对精准治疗需求的 不断 提升， 第 三代 EGFR-TKI药物仍存在巨大的发展潜力。
现有的第三代EGFR-TKI大多在嘧啶母环和丙烯酰胺的结构基础上对吲哚取代基进行改造，虽然一定程度上提高了药物的疗效和选择性，但难以实现突破性的疗效提升。尤其值得关注的是，对于脑转移患者而言，现有的第三代EGFR-TKI的血脑屏障穿透能力仍需进一步增强。此外，第三代EGFR-TKI的耐药性问题仍然是一个挑战，现有的吲哚结构改造无法有效应对同类EGFR TKI之间交叉耐药[5]。
利厄替尼是我国自主研发的第三代EGFR-TKI，其创新之处在于在核心结构中引入了萘胺基团，增强了药物的亲脂性，提升了血脑屏障穿透能力，从而提高药物对CNS疾病的缓解。同时，利厄替尼在萘胺基团的邻位引入氯原子取代，拥有更大的刚性与空间位阻，形成更稳定的分子构象，进一步提高了药物对EGFR T790M突变位点的亲和力。这一分子结构设计为利厄替尼带来了显著的作用机制优势，使其不仅能够有效到达颅内病灶，还显示出对靶点的高选择性和强结合力。利厄替尼对EGFR L858R/T790M突变的IC50值仅为0.3nM，显著低于其他含吲哚基团的第三代EGFR-TKI，充分体现了其强抑制活性[6]。此外，凭借其独特的分子结构，利厄替尼或能避免与其他第三代EGFR-TKI的交叉耐药。
问题二：基于结构和机制优势，利厄替尼在EGFR敏感突变的NSCLC的一线治疗中展现出显著的生存获益。能否请您结合关键临床研究数据，简要谈谈利厄替尼在疗效和安全性方面的突破性表现？
王启鸣 教授
III期ASK-LC-120067-F-III临床研究对比了利厄替尼和吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC 的 有效性和安全性。在 337例EGFR敏感突变且既往未接受系统性治疗的晚期NSCLC患者中，基线时伴有Ex19del、L858R突变或脑转移的患者的比例均与其他临床研究相当。主要终点为独立评审中心（IRC）基于RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS） [4] 。
结果显示，利厄替尼患者的PFS得到显著改善（中位PFS：20.7个月 vs 9.7个月，HR=0.44，P＜0.0001）。此外，利厄替尼降低疾病进展风险达56%，是截至目前第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的最优数值。利厄替尼组患者的疾病控制率（DCR）达96.4%，是中国患者人群中目前最优的数值，ORR达88.1%，缓解持续时间（DOR）达19.3个月，而吉非替尼组仅为9.6个月。各关键亚组均有显著PFS获益。值得注意的是，在脑转移亚组中，利厄替尼组患者的中位PFS达到15.2个月，中位CNS-PFS达20.7个月。利厄替尼显著降低脑转移亚组患者疾病进展风险达65%，降低颅内病灶进展风险达72%，是截至目前第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的最优数值[4]。
在安全性方面，利厄替尼组常见的不良反应（AEs）为腹泻、皮疹、贫血等，且通常为1~2级。任意级别及≥3级的肝酶升高发生率显著低于吉非替尼，永久停药比例仅1.8%，数值上低于其他同类三代EGFR-TKI，展现出良好的安全性特征[4]。这些数据表明利厄替尼有望成为第三代EGFR-TKI中综合疗效更优、安全性更好的治疗新选择。
问题三：基于III期研究结果天弘忧配，NMPA已正式批准了利厄替尼用于EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。能否请您谈谈利厄替尼一线适应症获批具有哪些临床意义？您如何看待其在晚期NSCLC治疗中的应用前景？
王启鸣 教授
利厄替尼作为我国自主研发的新型第三代EGFR-TKI，创新的结构设计为其带来了显著的临床治疗优势，在EGFR敏感突变NSCLC的治疗领域展现出巨大的临床应用价值。基于先前的IIb期临床研究结果，对于既往接受过第一代/二代EGFR-TKI治疗后出现T790M耐药突变的患者，利厄替尼为患者带来更长的生存获益。其中剂量降低至80mg BID治疗的患者中位总生存期（OS）可达3.5年，明显优于其他含吲哚基团的第三代EGFR-TKI[7]。
在一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的III期研究中，利厄替尼不仅带来了快速而持久的抗肿瘤效果，更在颅内病灶控制方面表现突出，为患者提供了全方位的治疗保障。利厄替尼一线适应症的获批，标志着其在EGFR突变晚期NSCLC精准治疗中的重要突破，进一步丰富了该领域的精准治疗策略。
展望未来，利厄替尼在EGFR突变NSCLC治疗领域仍有许多值得深入探索的方向，其应用前景十分广阔。首先，利厄替尼的萘胺结构使其有潜力克服现有含吲哚基团的第三代EGFR-TKI的潜在耐药问题。然而，目前仍需进一步研究来阐明具体耐药机制，并精准筛选出能够从中获益的患者群体。其次，期待更多的临床试验和真实世界研究提供更丰富的样本和数据，以进一步验证利厄替尼在疗效和安全性方面的优势。最后，探索利厄替尼与其他治疗方案的联合应用的优化方案，有望实现更显著的疗效突破，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。
综 上，利厄替尼区别于其他含吲哚基因的第三代 EGFR-TKI，凭借其独特的萘胺 分子结构，在EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗中展现出更优的生存获益，尤其在脑转移患者中疗效显著。基于其临床研究中的优异表现，NMPA正式批准利厄替尼的一线治疗适应症。这一获批开启了EGFR突变NSCLC一线治疗的新格局，未来的临床应用前景令人期待。
专家简介
王启鸣 教授
郑州大学附属肿瘤医院
河南省肿瘤医院
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省医学科学院肿瘤研究所所长，河南省肿瘤医院呼吸内科主任
美国安德森癌症中心博士后天弘忧配，美国埃默里大学客座教授
国际肺癌研究会(IASLC) 会员、AACR会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
全国卫生健康系统先进工作者、全国第四届“白求恩式好医生”
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会主任委员
CancerAnnals of Oncology等42个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、
Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine编委
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参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[2]Huang J, Ngai CH, Deng Y, et al. Cancer Incidence and Mortality in Asian Countries: A Trend Analysis. Cancer Control. 2022;29:10732748221095955.
[3]Pi C, Xu CR, Zhang MF, et al. EGFR mutations in early‐stage and advanced‐stage lung adenocarcinoma: analysis based on large‐scale data from China[J]. Thorac Cancer, 2018, 9(7): 814‐819.
[4]利厄替尼使用说明书.
[5]He J, Huang Z, Han L, et al. Mechanisms and management of 3rd‑generation EGFR‑TKI resistance in advanced non‑small cell lung cancer (Review). Int J Oncol. 2021;59(5):90.
[6]Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90. Published 2020 May 13.
[7]Shi Y, Li B, Wu L, et al. Efficacy and Safety of Limertinib (ASK120067) in Patients With Locally Advanced or Metastatic EGFR Thr790Met-Mutated NSCLC: A Multicenter, Single-Arm, Phase 2b Study. J Thorac Oncol. 2022;17(10):1205-1215.
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